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La malattia di Parkinson (MP) è una patologia neurodegenerativa cronica e progressiva, tipicamente caratterizzata dalla presenza di sintomi motori quali bradicinesia, rigidità e tremore, ai quali si associa instabilità posturale. Il coinvolgimento prevalente del sistema motorio nella malattia ne determina il suo usuale inquadramento tra i Disordini del movimento. In Italia si stima che vi siano attualmente circa 230.000 persone affette da MP. L'età media di esordio è intorno ai 58-60 anni, ma circa il 5 % dei pazienti può presentare un esordio giovanile tra i 21 ed i 40 anni. Prima dei 20 anni è estremamente rara.

La malattia consegue principalmente alla deplezione delle proiezioni dopaminergiche nel nucleo striato come risultato della massiva degenerazione (oltre il 60% all’esordio dei sintomi motori) dei neuroni della pars compacta della substantia nigra.

L’eziopatogenesi della MP è attualmente sconosciuta, sebbene il modello più accreditato sia quello multifattoriale, che implica il coinvolgimento di molteplici fattori quali l'invecchiamento, fattori genetici, fattori ambientali, fattori endogeni (presenza di eccesso di radicali liberi).

E’ importante distinguere tra Malattia di Parkinson e Parkinsonismi. Insieme, sono parte di un gruppo di patologie definite come Sindromi Extrapiramidali, caratterizzate da disturbi della regolazione e coordinazione del movimento, quali acinesia, rigidità, tremori ed instabilità posturale. Più precisamente le sindromi parkinsoniane sono espressione di alterazioni dei circuiti dopaminergici localizzati nei gangli della base (Nucleo Caudato, Nucleo Lenticolare, Substantia nigra).

La MP è la forma idiopatica meglio caratterizzata e più frequente, rappresentando circa il 65-70% di tali condizioni. Le altre forme di Parkinsonismo primitivo (Tabella 1), si caratterizzano ciascuna per un quadro clinico specificamente legato alla differente localizzazione delle alterazioni dei gangli della base.

Tab. 1: Parkinsonismi

Primitivi

Secondari

Malattia di Parkinson (MP)

Atrofia Multi Sistemica (MSA)

Degenerazione Striato-Nigrica (SND)

Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)

Degenerazione Cortico-Basale (CBD)

Malattia a corpi di Lewy diffusi

Parkinsonismo Vasculopatico

Parkinsonismo da Farmaci

Parkinsonismo da Neurotossine

Parkinsonismo Post-Traumatico

Parkinsonismo da Idrocefalo Normoteso

Parkinsonismo Post-encefalitico

Parkinsonismo associato ad altre malattie neurologiche primitive

Parkinsonismo Dismetabolico

Il parkinsonismo a esordio nel giovane adulto comprende tutte le forme di parkinsonismo che insorgano prima dei 50 anni. L'incidenza stimata è pari a 1,5/100.000 tra i 30 e i 50 anni. Oltre alla rigidità, al tremore a riposo, all'acinesia e all'asimmetria, il parkinsonismo a esordio nel giovane adulto è caratterizzato da posture distoniche, che spesso rappresentano il primo segno della malattia e che colpisce soprattutto gli arti inferiori; vi sono inoltre iporiflessia, buona risposta alle terapie anti-parkinsonismo, assenza di disturbi cognitivi, comparsa frequente e precoce di discinesie, disturbi dell'umore, difficoltà nell'adattamento alla vita sociale e progressione lenta della malattia. Queste forme di Parkinson ad esordio giovanile, anche dette forme ad esordio precoce o forme di Parkinson familiare, sono associate a mutazioni genetiche. Diversi geni sono stati ad oggi identificati (tabella 2). Distinguiamo:

  • forme a trasmissione autosomica recessiva legate ai geni PARK2 (Parkina), DJ-1 (PARK6) e PINK1. Mutazioni bialleliche (in omozigosi o eterozigosi composta) in uno di questi geni sono solitamente associate a parkinsonismo con esordio giovanile (dalla seconda alla quinta decade di vita, con un picco prevalentemente nella terza-quarta decade), lenta progressione e ottima risposta alla terapia con levodopa che si mantiene nel tempo. Le mutazioni nel gene Parkina rappresentano la causa più frequente di parkinsonismo giovanile. La seconda causa più comune di parkinsonismo recessivo è rappresentata dalle mutazioni nel gene PINK1. La frequenza mutazionale di tale gene è nettamente inferiore rispetto a quella di Parkina (circa il 2-5% dei casi ad esordio <45anni). Mutazioni nel gene DJ-1, invece, rappresentano la causa più rara di parkinsonismo a trasmissione recessiva, con una frequenza inferiore all’1% nei pazienti con esordio giovanile.
  • forme a trasmissione autosomica dominante associate a mutazioni nei geni SNCA (PARK1), LRRK2 e VPS35. Queste forme hanno generalmente un esordio più tardivo rispetto alle forme recessive. Il gene PARK1 codifica per una proteina che si chiama alfa-sinucleina. Il gene LRRK2, che codifica per la dardarina, può essere responsabile sia di forme familiari che sporadiche. Il gene VPS35 si associa anch’esso a fenotipi classici di Parkinson.
  • forme a trasmissione X-Linked: ad oggi, un unico gene è stato associato a forme legate al cromosoma X. Si tratta del gene TAF1. Le mutazioni sino ad ora descritte sono state riscontrate solo in individui di origine Filippina, e sono molto rare.

Tab. 2: Geni correlati alle Forme di Parkinson ad esordio giovanile

Trasmissione

Gene

Locus

Proteina prodotta

Proporzione di MP attribuita a mutazioni del gene

 

Autosomica

Dominante

SNCA

PARK1

Alpha-synuclein

Rara

LRRK2

PARK8

Dardarin

1-2%

VPS35

PARK17

Vacuolar protein sorting-associated protein 35

Rara

 

Autosomica Recessiva

PARK2

PARK2

Parkin

1%

PINK1

PARK6

Serine/threonine-protein kinase PINK1

Rara

PARK7/DJ-1

PARK7

Protein DJ-1

Rara

ATP13A2

PARK9

Probable cation-transporting ATPase 13A2

Rara

FBX07

PARK15

F-box only protein 7

Rara

SLC6A3

SLC6A3

Sodium-dependent dopamine transporter

Rara

 

 

X- Linked

TAF1

PARK12

Transcription initiation factor TFIID subunit 1

Rara

Il test genetico per specifiche mutazioni è raccomandato su base individuale e in presenza di specifiche caratteristiche cliniche; in particolare devono essere prese in considerazione la storia familiare e l’età di esordio della malattia. Considerando l’orientamento delle raccomandazioni delle recenti (2013) linea guida proposte dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dalla Lega italiana per la lotta contro la malattia di Parkinson, le sindromi extrapiramidali e le demenze (LIMPE) verso la pratica clinica corrente e la sanità pubblica, l’uso di routine dei test genetici non è raccomandato.

I pazienti che richiedano il test genetico, in particolare i pazienti con parkinsonismi a esordio giovanile, dovrebbero essere indirizzati a cliniche specialistiche per disordini del movimento, per eventuale counselling genetico ed esecuzione del test. La consulenza genetica, inoltre, è raccomandata nelle forme familiari di MP, oppure nei casi in cui sia stata individuata una mutazione patogenetica.

 

Bibliografia.

  • Jin H. et al. Histone Hyperacetylation Upregulates PKCδ in Dopaminergic Neurons to Induce Cell Death: Relevance to Epigenetic Mechanisms of Neurodegeneration in Parkinson's Disease. J Biol Chem. 2014 Oct 23.
  • Linea Guida su “Diagnosi e terapia della malattia di Parkinson”. Promossa dalla Lega italiana per la lotta contro la malattia di Parkinson, le sindromi extrapiramidali e le demenze (LIMPE) e dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS). Agosto 2013. Disponibile on-line sul sito http://www.snlg-iss.it/news_pubblicazione_LG_Parkinson
  • Parkinsonismo a esordio nella prima età adulta. Disponibile on-line su www.orpha.net
  • Petrucci S. et al. Parkinson Disease Genetics: A Continuum From Mendelian to Multifactorial Inheritance. Curr Mol Med. 2014 Oct 10.
  • Farlow J et al. Parkinson Disease Overview. GeneReviews. 2004 May 25 [Updated 2014 Feb 27]. Online su http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1223/

Il portale è stato realizzato nel contesto del progetto CCM finanziato dal Ministero della Salute dal titolo "Test genomici predittivi: censimento in alcune regioni italiane per l’istituzione di un registro dell’offerta, e promozione di interventi formativi per i medici prescrittori" anno 2012-2014.
Il contenuto del sito è curato dalla sezione di Igiene dell’ Istituto di Sanità Pubblica-Università Cattolica del Sacro Cuore-Roma.
Si ringrazia il professor Maurizio Genuardi, professore ordinario di Genetica Medica dell'Università Cattolica del Sacro Cuore, e il suo gruppo di lavoro, per l'opera di revisione di tutte le schede malattia, e il professor Valerio De Stefano, ordinario di Ematologia dell'Università Cattolica del Sacro Cuore, per l'opera di revisione della scheda malattia sul tromboembolismo venoso.

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